Neuroblastom bei Kindern

Das autonome Nervensystem (auch vegetatives Nervensystem) steuert all jene Organvorgänge des Körpers, die nicht willentlich beeinflusst werden können. Darunter fallen sämtliche lebenswichtige Grundfunktionen, wie z.B. der Herzschlag, die Atmung, die Verdauung oder auch die Schweißsekretion und der Stoffwechsel. Diese Abläufe werden ständig durch ein komplexes Zusammenspiel von Nerven überwacht und reguliert.

Man unterteilt das autonome Nervensystem in zwei Bereiche: das sympathische und das parasympathische Nervensystem. Die beiden Teilbereiche funktionieren wie Gegenspieler mit entgegengesetzten Wirkungen auf die Organe: So erhöht der sympathische Anteil z.B. den Herzschlag (in Stressphasen), während der parasympathische Anteil für Verlangsamung der Herzfrequenz (in Ruhephasen) sorgt. Die Nervenbahnen des autonomen Nervensystems ziehen durch so gut wie alle Gewebe des Körpers.

Neuroblastome sind Tumoren, die sich aus unreifen Zelle‎n des sympathischen Nervensystems entwickeln. Die Fehlentwicklung‎ beginnt möglicherweise bereits vor der Geburt und kann eine Folge von Chromosomen- bzw. Gen‎veränderungen sein. Die genaue Ursache für diese Veränderungen ist jedoch nicht bekannt.

Die meisten Zellkerne des sympathischen Nervensystems liegen im Rückenmark auf Höhe der Brust- und der Lendenwirbelsäule. Die Nervenbahnen ziehen von dort entlang der Wirbelsäule vom Gehirn bis zum Steißbein und zu den einzelnen Organen.

Ein Neuroblastom kann an jeder Stelle entlang des autonomen Nervensystems entstehen. Der Großteil findet sich im Bereich der Nebenniere (vor allem im Nebennierenmark) oder entlang der Wirbelsäule im Bauch-, Becken-, Brust- und Halsbereich.

Eine Besonderheit der Neuroblastome ist, dass sie sich in einigen Fällen – anders als andere Krebserkrankungen – von alleine spontan zurückbilden können. In anderen Fällen verhalten sich die Zellen sehr aggressiv und neigen dazu, sich weiter im Körper auszubreiten. So finden sich etwa bei der Hälfte der Betroffenen zum Zeitpunkt der Diagnose bereits Tumorabsiedelungen in anderen Organen (Fernmetastasen). In erster Linie sind davon das Knochenmark, die Knochen, die Lymphknoten und die Leber betroffen.

Manche Patientinnen/Patienten mit Neuroblastom haben keine Krankheitszeichen. Bei ihnen wird der Tumor zufällig entdeckt. Beschwerden treten in der Regel erst dann auf, wenn das Tumorwachstum fortgeschritten ist, Metastasen auftreten oder umgebende Strukturen beeinträchtigt werden.

Je nach Lage können unter anderem folgende Symptome auftreten:

• Schwellung des Bauchs oder am Hals;
• tastbare Tumoren oder Metastasen;
• Harnstau (durch Druck des Tumors auf den Harnleiter);
• Verstopfung (durch Druck des Tumors auf den Darm);
• Atemnot (durch Druck des Tumors auf die Lunge bzw. die Atemwege);
• Lähmungserscheinungen (durch Einwachsen von Tumoren in den Wirbelkanal);
• Horner-Syndrom (Zurücksinken des Augapfels mit einseitig verkleinerter Pupille und hängendem Lid bei Tumoren im Halsbereich);
• in seltenen Fällen können durch die hormonelle Aktivität des Tumors Bluthochdruck, übermäßiges Schwitzen oder anhaltende Durchfälle entstehen.

Zudem können durch den Tumor oder durch Absiedelungen (Metastasen) unspezifische Allgemeinsymptome verursacht werden. Dazu zählen unter anderem:

• Müdigkeit,
• Lustlosigkeit,
• Schwäche,
• Blässe,
• anhaltendes mäßiges Fieber,
• Schwitzen,
• Lymphknotenschwellungen an Bauch oder Hals,
• aufgetriebener Bauch,
• Verstopfung oder Durchfälle,
• Bauchkoliken,
• Appetitlosigkeit,
• Übelkeit,
• Erbrechen,
• Gewichtsverlust,
• Knochenschmerzen,
• Schwellungen und Blutergüsse rund um die Augen („Brillenhämatom“),
• tastbare Knötchen und Schwellungen an der Haut (v.a. bei Säuglingen).

Finden sich in der Krankheitsgeschichte bzw. im Rahmen einer körperlichen Untersuchung‎ Hinweise auf einen bösartigen Tumor des Nervensystems, werden in einem auf Krebs- und Bluterkrankungen bei Kindern und Jugendlichen spezialisierten Krankenhaus weitere Untersuchungen durchgeführt. Dazu zählen u.a.:

• Harnuntersuchung: die meisten Neuroblastome produzieren Stoffe (sogenannte Katecholamine), die mit dem Harn ausgeschieden und gemessen werden können,
• Blutuntersuchung (u.a. Bestimmung von Tumormarkern),
• Ultraschalluntersuchung von Hals, Bauchraum und Becken (zur Beurteilung der Lage des Tumors bzw. eventuell vorhandener Metastasen),
• Röntgenuntersuchung (zur Abklärung eventueller Metastasen in den Knochen),
• Computertomographie und/oder Magnetresonanztomogaphie (zur genauen Darstellung der Tumorausdehnung bzw. Einteilung des Krankheitsstadiums),
• Skelettszintigraphie,
• MIBG-Szintigraphie: die radioaktivmarkierte Substanz Metajodbenzylguanidin wird in die Blutbahn injiziert und reichert sich spezifisch in Neuroblastomzellen an. Diese können anschließend mithilfe einer speziellen Kamera sichtbar gemacht werden. Die Untersuchung dient vor allem dazu, Metastasen zu erfassen und zu beurteilen.

Gewebeprobe (Biopsie)

Um die Zellen des Tumors zu untersuchen und die Diagnose letztlich sichern zu können, wird eine Gewebeprobe entnommen (Biopsie) und anschließend unter dem Mikroskop feingeweblich (histologisch) untersucht. Auch eine Probe des Knochenmarkes wird entnommen (Knochenmarksbiopsie) und auf das Vorhandensein von Metastasen kontrolliert.

Darüber hinaus werden anhand der Gewebeproben spezielle Laboruntersuchungen (z.B. Immunzytologie, molekulargenetische Untersuchungen) durchgeführt, um die Tumorzellen und deren biologische Eigenschaften genau zu klassifizieren. Dies ist wichtig, um den Verlauf der Erkrankung abschätzen zu können und die Therapie entsprechend daran anzupassen. So weiß man, dass bestimmte Veränderungen in der DNA (Mutationen) und verschiedene Genmuster mit einer schlechteren Prognose einhergehen. Ein Beispiel dafür ist das sogenannte MycN-Gen: Neuroblastome, in deren Zellen das MycN-Gen in hoher Zahl vorhanden sind (Amplifikation), zeigen ein aggressiveres Wachstum als Neuroblastome ohne diese genetische Veränderung.

Die Bedeutung weiterer molekulargenetischer Veränderungen wird laufend in Forschungsprojekten und klinischen Studien untersucht. Auch strukturelle Veränderungen der Chromosomen (z.B. am Chromosom 1, sogenannte 1p-Deletion) sind mit einer ungünstigeren Prognose verbunden.

Die Entnahme der Gewebeproben findet meist im Rahmen einer Operation statt. Zum Diagnosezeitpunkt wird dabei entweder nur die Biopsie durchgeführt (aufgrund der Tumorausdehnung) oder wenn möglich der Tumor komplett entfernt (bei nicht metastasierter Erkrankung). In letzterem Fall stellt der Eingriff gleichzeitig den ersten Schritt der Therapie dar.

Welche Behandlungen (mitunter auch als Vorbereitung auf die Operation) durchgeführt werden, hängt von verschiedenen Faktoren ab. Dazu zählen:

• das Alter des betroffenen Kindes: bei Säuglingen und Kleinkindern unter 18 Monaten verläuft die Erkrankung oft günstiger als bei älteren Kindern,
• die Lage des Tumors,
• die Tumorausbreitung (Krankheitsstadium); diese kann erst nach der Operation mit Sicherheit festgestellt werden,
• molekulargenetische Merkmale der Tumorzellen (z.B. MycN-Gen nachgewiesen oder nicht).

Mithilfe dieser Kriterien werden die Betroffenen in verschiedene Risikogruppen eingeteilt und die weiteren Maßnahmen geplant. Diese können von einer alleinigen Beobachtung (bei Erwartung einer spontanen Rückbildung) bis hin zu komplexen Behandlungsstrategien reichen, die sich aus Elementen von Chemotherapien, Hochdosischemotherapien (auch in Kombination mit nuklearmedizinischen Substanzen) gefolgt von Stammzelltransplantationen, Operation und Strahlentherapien sowie Immuntherapie und Vitamin-A-Gabe zusammensetzen können.

Mehr zum Thema: Krebs: Therapie

Niedrigrisikogruppe (Beobachtungsgruppe)

Bei Patientinnen/Patienten mit prognostisch günstigen Merkmalen (z.B. kleine Tumore, keine Tumorabsiedelungen in anderen Organen, keine ungünstigen genetischen Mutationen, Alter unter zwei Jahren) ist die Operation häufig die einzige notwendige Behandlung, vor allem, wenn der Tumor dabei vollständig entfernt werden kann.

Ist eine vollständige Entfernung des Tumors nicht möglich (z.B. aufgrund seiner Lage), kann bei insgesamt niedrigem Risiko und jungem Patientenalter unter Umständen trotzdem auf weitere Behandlungen verzichtet werden. Dabei muss in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden (z.B. mittels Ultraschall, MRT, Blutuntersuchung), ob sich der Tumor von alleine zurückbildet oder ob er weiter wächst. Wenn der Tumor weiter wächst oder Symptome auftreten, wird meist eine Chemotherapie begonnen, mit dem Ziel, eine Rückbildung des Tumors zu erreichen. 

Bei Neugeborenen und Säuglingen kann nach erfolgter Biopsie entweder ganz auf die Operation verzichtet werden oder mit dieser unter Umständen bis zum Alter von zwei Jahren gewartet werden, sofern der Tumor keine Beschwerden verursacht.

Zudem gibt es eine Sonderform des Neuroblastoms im Säuglingsalter, die zwar früh Metastasen bildet, sich aber dennoch ohne therapeutische Maßnahmen spontan rückbilden kann. Da aber auch ein überschießendes Fortschreiten der Erkrankung auftreten kann, müssen diese Säuglinge an einem spezialisierten Zentrum sorgfältig überwacht werden. Nur so kann - wenn nötig - rechtzeitig doch die Entscheidung zur Gabe einer Chemotherapie getroffen werden. Bei günstigem Verlauf und ohne ungünstige biologische Merkmale der Zellen kann diese aber dem jeweiligen Säugling erspart bleiben. 

Mittlere Risikogruppe

Bei weiter fortgeschrittener Erkrankung (z.B. Vorhandensein von Lymphknotenmetastasen) bzw. bei ungünstigeren prognostischen Merkmalen (z.B. höheres Alter, Veränderung in Chromosom 1p) wird im Anschluss an die Operation eine Chemotherapie durchgeführt. Dabei werden je nach Risiko zwei bis sechs Chemotherapiezyklen verabreicht, wobei je nach Ansprechen des Tumors verschiedene Zytostatika miteinander kombiniert werden.  

Nur wenn ungünstige histologische Merkmale vorliegen, wird zusätzlich eine Strahlentherapie durchgeführt. Damit sollen auch jene Krebszellen, die die Chemotherapie überlebt haben, zerstört werden. Idealerweise lässt sich das Tumorgewebe durch Chemo- bzw. Strahlentherapie so sehr verkleinern, dass es durch eine erneute Operation vollständig entfernt werden kann.

Hochrisikogruppe

Patientinnen/Patienten mit weit fortgeschrittener Erkrankung (Tumorabsiedelungen in anderen Organen) ab einem Alter von 18 Monaten fallen in die sogenannte Hochrisikogruppe, ebenso wie alle Patienten bei nachgewiesener MycN-Amplifikation unabhängig vom Alter. Das Risiko eines Krankheitsrückfalles nach erfolgter Therapie ist in dieser Gruppe hoch. Um es so weit wie möglich zu reduzieren, ist eine Kombination verschiedener Behandlungen notwendig.

Nach Bestätigung der Diagnose durch die Biopsie wird zunächst über mehrere Wochen eine intensive Chemotherapie durchgeführt. Bei gutem Ansprechen wird geprüft, ob eine Operation möglich ist, und der Primärtumor wird gegebenenfalls entfernt.  

Zudem müssen Blutstammzellen aus dem eigenen Blut für die nachfolgend geplante Hochdosischemotherapie gewonnen werden. Die verabreichten Zytostatika sind dabei so hoch dosiert, dass sie möglichst alle noch verbliebenen Krebszellen restlos zerstören. Dabei wird jedoch auch das gesamte blutbildende System im Knochenmark in Mitleidenschaft gezogen. Im Anschluss an die Hochdosistherapie werden daher die eigenen Blutstammzellen wieder übertragen, um die neue Bildung aller Blutzellen zu ermöglichen (sogenannte autologe Stammzelltransplantation). Eine Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation ist heute ein etabliertes Verfahren mit wenigen Risiken, und internationalen Studien haben belegt, dass sie signifikant bessere Heilungschancen ermöglicht.  

Die Hochdosistherapie kann auch mit einer sogenannten mIBG-Therapie kombiniert werden: Dabei wird radioaktiv markiertes Methyljodbenzylguanidin (mIBG) verabreicht, das sich speziell in Neuroblastomzellen anreichert. Diese Eigenschaft wird einerseits für diagnostische Zwecke eingesetzt, um Tumorzellen sichtbar zu machen (MIBG-Szintigraphie), kann aber bei höherer Dosierung auch zur Zerstörung von Tumorzellen genutzt werden. Die Behandlung findet in speziellen nuklearmedizinischen Zentren statt. 

Nach diesen intensiven Therapiephasen erfolgt jedenfalls eine Strahlentherapie im Bereich der ursprünglichen Tumorregion. Dies ist notwendig, da es aufgrund des speziellen lokalen Wachstumsmusters der Neuroblastome in der Regel nicht möglich ist, alle Tumorzellen durch die Operation komplett zu entfernen.

Anschließend kommt eine Immuntherapie mit einem speziell gegen Neuroblastomzellen gerichteten Antikörper zum Einsatz, welcher mögliche verbliebene Tumorzellen (minimale residuelle Resterkrankungen) eliminieren kann. Auch hier haben internationale Studien gezeigt, dass damit das Überleben in dieser Hochrisikogruppe nochmals deutlich verbessert werden kann. Diese Immuntherapie wird auch mit hochdosiertem Vitamin A kombiniert, das zur Ausreifung von unter Umständen noch verborgenen Tumorzellen beiträgt, wodurch die Zellen ihren aggressiven Charakter verlieren.

In klinischen Studien werden darüber hinaus laufend weitere neuartige Behandlungsansätze erprobt und verbessert. Die behandelnden Ärztinnen/Ärzte informieren individuell, ob die Teilnahme an einer solchen Studie möglich ist und mit welchen Vorteilen dies einhergehen kann.

Nachsorge

Nachsorgeuntersuchungen dienen dazu, eventuell mögliche Spätfolgen einzelner Behandlungen zu beobachten sowie den Erfolg der Behandlung zu kontrollieren und eventuelle Krankheitsrückfälle rechtzeitig zu erkennen. Die Nachsorge besteht bei einem Neuroblastom aus einer Kombination von regelmäßigen körperlichen Untersuchungen, Harn- und Blutuntersuchungen mit Bestimmung von Tumormarkern sowie verschiedenen bildgebenden Untersuchungen (z.B. Ultraschall, MRT, mIBG Szintigraphie). Welche Untersuchungen und welche zeitlichen Abstände wichtig sind, ist abhängig vom Risikoprofil der/des Betroffenen.

Erste Anlaufstelle bei Beschwerden ist eine Fachärztin/ein Facharzt für Kinder- und Jugendheilkunde. Die Abklärung und die Behandlung eines Neuroblastoms finden in einem darauf spezialisierten onkologischen Zentrum statt.

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