DPYD-Genotypisierung (DPYD)

Bei der DPYD-Genotypisierung handelt es sich um eine medizinische Laboruntersuchung aus dem Bereich der sogenannten Pharmakogenetik. Dabei erfolgt die Untersuchung eines Zusammenhangs zwischen Erbfaktoren (genetischen Variationen) und der Wirksamkeit bzw. Toxizität bestimmter Arzneimittel. Im Fall der DPYD-Genotypisierung werden gezielt Erbmerkmale untersucht, die einen Einfluss auf eine Behandlung mit dem Medikament 5-Fluorouracil (5-FU) haben können. Bei 5-FU handelt es sich um ein Chemotherapeutikum, welches in der Krebstherapie eingesetzt wird.

Für den Abbau von 5-FU im Körper spielt das folgende Enzym eine wichtige Rolle:

• Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPYD).

Bestimmte genetische DPYD-Variationen können zu einem veränderten Stoffwechsel von medikamentös verabreichtem 5-FU führen:

• Bei Personen mit vermindertem 5-FU-Stoffwechsel (sogenannte „schlechte Metabolisierer“) kann es dazu kommen, dass 5-FU übermäßig stark bis toxisch wirksam sein kann, weil das Medikament verzögert abgebaut wird und sich dadurch im Körper anreichern kann. In diesen Fällen ist eine Verminderung der individuellen 5-FU-Dosierung durch die behandelnde Ärztin/den behandelnden Arzt in Erwägung zu ziehen. In bestimmten Fällen (sogenannte reinerbige Merkmalsträger) darf eine 5-FU-Therapie nicht zur Anwendung kommen.

Die Anpassung einer medikamentösen Arzneimitteltherapie an den Stoffwechsel einer einzelnen Person wird als personalisierte oder individualisierte Medizin bezeichnet, wobei in diesem Zusammenhang auch bestimmte Erbmerkmale berücksichtigt werden. Aus diesem Grund ist die DPYD-Genotypisierung im Vorfeld einer geplanten 5-FU-Therapie im Hinblick auf potenziell toxische Nebenwirkungen des Chemotherapeutikums eine wichtige diagnostische Maßnahme.

Bei der DPYD-Genotypisierung handelt es sich um ein labormedizinisches Spezialverfahren zur Analyse bestimmter Genvariationen (sogenannte Allele) in diesem Enzymsystem. Für diese genetische Untersuchung ist nur eine einfache Blutabnahme notwendig. Im medizinischen Labor wird dabei aus dem Blut die Erbsubstanz (sogenannte Desoxyribonukleinsäure – DNA) extrahiert, mit dem Laborverfahren der Polymerase-Kettenreaktion (PCR – Polymerase Chain Reaction) die entsprechende Genregion vervielfacht (amplifiziert) und im Falle eines positiven Nachweises die gesuchte Genvariante identifiziert bzw. quantifiziert.

Neben dem PCR-Verfahren gibt es auch noch die Möglichkeit, die genaue Abfolge des genetischen Codes bei der Patientin/dem Patienten zu entschlüsseln. Dieses Untersuchungsverfahren wird DNA-Sequenzierung genannt. Da diese Labormethode aber aufwendiger als das PCR-Verfahren ist, erfolgt eine DNA-Sequenzierung im Rahmen der DPYD-Genotypisierung vor allem im Zusammenhang mit speziellen diagnostischen bzw. wissenschaftlichen Fragestellungen.

Genetische Variationen des DPYD-Enzymsystems können zu einem veränderten Stoffwechsel von medikamentös verabreichtem 5-FU führen:

• Bei Personen mit vermindertem 5-FU-Stoffwechsel (sogenannte „schlechte Metabolisierer“) kann es dazu kommen, dass 5-FU übermäßig stark bis toxisch wirksam sein kann, weil das Medikament verzögert abgebaut wird und sich dadurch im Körper anreichert.

Die häufigsten DPYD-Genvariationen (in diesem Zusammenhang auch Mutationen genannt) sind die „*2A“-, „I560S“- und „D949V“-Mutation. Mischerbige (heterozygote) Träger dieser Mutationen kommen in der Bevölkerung mit einer Häufigkeit von rund zwei Prozent vor. Diese Personen haben ein erhöhtes Risiko für toxische 5-FU-Nebenwirkungen, und in diesen Fällen ist eine Verminderung der individuellen 5-FU-Dosierung durch die behandelnde Ärztin/den behandelnden Arzt in Erwägung zu ziehen. Bei den seltenen reinerbigen (homozygoten) DPYD-Mutationsträgern ist eine 5-FU-Therapie kontraindiziert.

Generell ist im Zusammenhang mit der DPYD-Genotypisierung aber zu berücksichtigen, dass der fehlende Nachweis einer der häufigsten Mutationen eine verminderte DPYD-Aktivität dennoch nicht immer ausschließen kann. Aus diesem Grund kann es in bestimmten Fällen erforderlich sein, weiterführende pharmakokinetische Untersuchungen im Hinblick auf eine Anpassung der individuellen 5-FU-Dosierung bei einzelnen Patientinnen/Patienten durchzuführen.